减重药物不只看体重了：下一代疗法瞄准这些方向

　　在创新药研发中，肥胖症的治疗正在成为备受关注的领域之一。

　　这不仅因为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物带来了显著的体重下降，也因为这一领域正在涌现更丰富的治疗思路：从GLP-1受体激动剂，到靶向GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体、GLP-1/胰高血糖素受体、GLP-1/GIP/胰高血糖素受体的多重受体激动剂；从注射制剂，到口服多肽和口服小分子；从专注于体重下降，到关注肌肉保护、合并症改善和长期健康获益。

　　近期，Nature Reviews Drug Discovery发表综述文章，系统梳理了减重药物研发的最新进展和未来方向。该综述指出，肠促胰素类疗法以及靶向GLP-1、GIP、胰高血糖素和胰淀素受体的多重受体激动剂，已经改变了肥胖症治疗格局，在人群中实现平均超过20%的体重下降，并改善多种肥胖相关合并症。

　　这一进展并不只是疗效数字上的提升。它更像是一个研发信号：减重药物开发正在从“如何减轻体重”，进一步走向“如何长期、精准、可及地改善代谢健康”。

　　多肽减重疗法走向多靶点，药物结构也更复杂

　　GLP-1类药物的成功，离不开多肽分子设计和药代优化的持续进步。

　　天然GLP-1容易被DPP-4快速降解，并很快经肾脏清除，半衰期较短，难以直接作为长期治疗药物使用。后续药物开发通过氨基酸替换、脂肪酸修饰、白蛋白结合和抗DPP-4裂解等设计，逐步改善GLP-1类似物的药代特征，使其从短效注射发展到每日一次、每周一次甚至更长给药间隔的治疗方案。

　　从这个角度看，GLP-1类药物的发展并不只是一个靶点故事，也是一个多肽分子工程不断成熟的故事。脂肪酸修饰、长效化设计、剂量递增策略和给药频率优化，共同决定了这类药物能否适应慢性疾病长期治疗的需求。

　　在GLP-1受体激动剂之后，研发重心进一步拓展到多重受体激动剂。

　　这些分子的设计思路，是在一个药物分子中协调多个代谢通路。GLP-1通路可调节食欲并改善血糖控制；GIP通路可能通过中枢摄食调控、奖赏通路和与GLP-1的协同作用增强减重效果；胰高血糖素通路可能促进脂质代谢和能量消耗；胰淀素通路则可通过中枢抑食、延缓胃排空和改善葡萄糖处理，与GLP-1通路形成互补。

　　▲减重药物开发中的多肽激动剂、联合疗法、多肽类多重受体激动剂及多肽偶联物等不同形式示意图（图片来源：参考资料[1]）

　　不过，多靶点并不意味着简单叠加。

　　对于多重受体激动剂而言，真正的挑战在于受体活性比例、半衰期、剂量递增、组织暴露、耐受性和安全窗口之间的平衡。例如，包含胰高血糖素受体活性的分子，可能带来能量消耗和肝脏代谢获益，但也需要关注血糖、心率、身体组成和长期安全性等问题。

　　这意味着，下一代减重多肽药物的开发，不仅需要关注体重下降幅度，也需要围绕分子设计、体内行为解析、药代优化和工艺放大建立更系统的研发支持能力。

　　肥胖症治疗不再只是减重，而是走向肌肉保护和相关疾病管理

　　随着肠促胰素类疗法带来越来越显著的体重下降，行业开始关注另一个问题：减掉的体重中，究竟有多少来自脂肪，又有多少来自瘦体重？

　　在临床研究中，瘦体重通常会占总体重下降的一部分。由于骨骼肌量和肌肉功能与基础能量消耗、身体活动能力和长期代谢健康密切相关，如何在药物诱导减重过程中尽可能保护肌肉，正在成为下一代肥胖疗法研发中的重要问题。

　　这并不意味着治疗目标是完全避免瘦体重下降。无论通过生活方式、减重手术还是药物治疗，体重下降过程中都可能伴随一定程度的瘦体重减少。更关键的问题是，能否让减重主要来自脂肪量减少，同时维持肌肉功能，降低长期虚弱风险，并避免停药后以脂肪为主的体重反弹。

　　在这一背景下，针对肌肉生长抑制素（myostatin）和激活素II型受体（ActRII）等肌肉调节通路的靶向疗法受到关注。这类药物原本多用于肌肉萎缩相关疾病研究，现在也被探索与肠促胰素类药物联合使用，以改善减重期间的身体组成。部分临床研究显示，肌肉保护联合策略有望提高脂肪减量占比，并改善腹部脂肪和炎症相关指标。

　　与此同时，减重药物的临床价值也在向更多肥胖相关疾病延伸。

　　越来越多研究显示，GLP-1类药物和多重受体激动剂可能在心血管、肝脏、肾脏、睡眠、关节和炎症相关疾病中带来获益。部分疗法已经在主要不良心血管事件、心衰症状、慢性肾病终点、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停和骨关节炎疼痛等方向显示出积极信号。

　　未来，研发者需要进一步回答：哪些获益来自体重下降本身？哪些来自药物对炎症、代谢、器官功能或中枢神经通路的直接调节？不同肥胖相关疾病需要多大程度的体重下降才能获得临床获益？

　　随着疗法选择不断增加，减重精准治疗也将变得更加重要。未来，肥胖患者可能不再只由身体质量指数（BMI）定义，而需要结合脂肪分布、器官损害、合并症风险、影像学、代谢指标、多组学数据和患者偏好进行分层。

　　换句话说，未来减重治疗的重要问题，可能不只是“哪种药更强”，而是“哪类患者更适合哪种治疗”。

　　口服药物和多肽偶联药物等新机制，拓展下一代减重疗法边界

　　如果说多重受体激动剂体现了疗效边界的拓展，那么口服疗法和组织特异性递送，则代表了减重治疗在可及性和精准性方面的进一步探索。

　　口服药物具有明确的使用便利性。相比注射制剂，口服药物通常更容易被患者接受，也可能减少注射装置、冷链物流、注射培训和医疗废弃物处理需求，从而提升全球可及性，尤其是在医疗资源有限的地区。

　　但对于多肽药物而言，口服化一直具有较高难度。多肽容易在胃肠道中被蛋白酶降解，肠道吸收效率也较低，因此需要吸收促进剂、长半衰期设计和暴露控制等多方面技术配合。

　　口服司美格鲁肽（semaglutide）验证了口服GLP-1多肽疗法的可行性，也显示出口服多肽开发的复杂性：较低生物利用度需要更高剂量，服药时间、进食限制和个体吸收差异也可能影响长期依从性。

　　与此同时，口服小分子GLP-1受体激动剂也在快速推进。这类药物不需要模拟多肽结构，可能在制造、储存和分发方面具备潜在优势，也可能帮助减重药物覆盖更广泛人群。不过，小分子疗法同样需要严谨评估肝脏代谢、长期安全性和脱靶风险。

　　除了口服药物，多肽偶联药物（PDC）也是值得关注的新兴方向。

　　PDC结合了多肽的受体选择性和组织靶向能力，以及小分子或其他生物活性载荷的药理多样性。以GLP-1为例，其不仅可以作为抑食通路的激动剂，也可以作为靶向载体，将特定载荷递送到GLP-1受体表达组织，从而实现局部药理作用，并有望降低系统性暴露和潜在脱靶毒性。

　　综述中提到，GLP-1偶联物已被用于探索递送雌激素、糖皮质激素受体调节相关分子、PPAR相关载荷、NMDA受体拮抗相关功能，以及反义寡核苷酸和蛋白降解剂等不同药理工具。除GLP-1外，胰高血糖素和神经肽Y1受体相关多肽也被用于组织靶向递送探索。

　　这些方向还处于不同阶段的研究中，距离长期慢病治疗应用仍需要持续验证。但它们释放出的信号十分清晰：未来减重药物可能不再只是“一个激动剂作用于一个或多个受体”，而可能成为一种更精细的递送系统。

　　复杂多肽时代，对一体化平台提出更高要求

　　从上述趋势可以看到，肥胖药物研发正在从单一靶点、单一机制，走向多靶点、多剂型和多模式。与此同时，候选分子的结构复杂度、体内行为不确定性和生产放大难度也在提升。

　　对于下一代减重多肽而言，脂肪酸修饰、长效化设计、多重受体活性平衡、非天然氨基酸引入、复杂偶联以及PDC等形式，都可能显著改变分子的吸收、分布、代谢、排泄和组织暴露特征。

　　研发者不仅需要知道一个分子是否有效，还需要回答一系列问题：结构修饰如何影响半衰期？脂链或关键结构片段如何参与代谢？循环代谢物能否被准确追踪？不同物种之间的药代特征能否支持人体转化？分子复杂度增加后，工艺能否稳定放大？商业化供应能否长期可靠？

　　这些问题决定了创新疗法能否从科学设想真正走向临床应用。

　　一体化平台助力多肽减重疗法开发

　　在GLP-1受体激动剂快速发展的背景下，脂肪酸修饰与长效化设计显著提升了多肽分子的结构复杂度，也对药物代谢与药代动力学（DMPK）研究提出了更高要求。依托一体化DMPK平台，药明康德（603259）围绕GLP-1类多肽药物建立了覆盖放射性标记、ADME研究设计与生物分析的系统化解决方案，可全面解析药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄特征。针对GLP-1类似物低剂量、长半衰期及脂链修饰带来的研究挑战，团队开发以碳14多位点标记为核心的研究策略，通过在脂链或关键结构片段引入放射性标记，实现对代谢路径与循环代谢物的精准追踪，满足质量平衡与代谢物定量分析需求。

　　在研究实施层面，药明康德可开展放射性化合物合成、非临床与临床质量平衡研究、组织分布分析（如QWBA）、代谢物鉴定及跨物种药代比较等研究，帮助深入理解结构修饰对体内行为与清除机制的影响。同时，平台整合体外ADME评价与高灵敏度生物分析技术，提供符合全球监管要求的数据支持，助力合作伙伴降低开发风险并加速GLP-1创新疗法推进。

　　药明康德旗下WuXi TIDES多肽平台为原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。平台的多肽开发团队由数百名经验丰富的研发人员组成，能支持从临床前到商业化生产各阶段的各类多肽分子、非天然氨基酸及复杂偶联物的工艺开发。包括但不限于：长肽、环肽、复杂肽（例如通过化学连接得到的长肽、肽核酸、类肽、肽类似物、支链肽和树状聚合物）和多肽偶联药物。

　　在多肽生产方面，WuXi TIDES定制的合成设备和裂解反应釜，可全面降低微生物污染和交叉污染风险。多肽平台可确保在整个产品生命周期内的工艺经验延续及放大生产，同时通过不同职能团队之间的无缝协作加快项目开发进程。

　　WuXi TIDES的多肽生产平台还整合多项工艺技术，包括液相多肽合成，连续反应釜及过程分析技术（PAT），连续流动色谱法，切向流过滤（TFF）/沉淀等。固相合成反应釜总体积已超过10万升。秉承全球标准的质量体系，WuXi TIDES有能力成为创新者的战略合作伙伴，提供从克级到吨级规模的可靠且稳健的多肽原料药供应。

　　从短期疗效到长期健康获益

　　从Nature Reviews Drug Discovery这篇综述可以看到，减重药物研发的关注点正在不断拓展。

　　多重受体激动剂提升了疗效上限；肌肉保护和合并症改善让“减重质量”变得更加重要；口服药物和PDC等方向则进一步指向可及性、精准递送和新机制探索。

　　但这些进展也带来了新的问题：如何维持停药后的体重控制？如何在长期治疗中平衡疗效、安全性、身体组成和依从性？如何让创新疗法真正覆盖更广泛人群？

　　这些问题的答案，不只来自单个靶点或单个产品，也来自整个研发体系的持续完善。随着减重疗法的分子设计和治疗模式不断复杂化，从DMPK研究、工艺开发到规模化供应的一体化能力，将继续成为创新转化的重要支撑。

　　作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，与全球合作伙伴共同推动更多创新疗法走向患者，为肥胖及相关代谢疾病治疗带来更多可能。