PSMA：前列腺癌治疗的“经典靶点”

　　在全球男性恶性肿瘤中，前列腺癌发病率位居第二，死亡率位列第五[1]。前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）在前列腺癌组织中的表达比正常组织高100-1000倍，因此，被认为是前列腺癌重要的生物标志物和治疗靶点。同时，PSMA 在多种实体肿瘤中亦存在表达，可作为肿瘤抗血管生成治疗的潜在靶点。

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　　结构特点

　　前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）又称叶酸水解酶1（FOLH1）或谷氨酸肽酶（GCPⅡ），是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，由胞外C末端、跨膜结构和胞质N端构成[2]。胞外区占整个糖蛋白的95%，是多肽、适配体、小分子和抗体识别的主要位点。

　　PSMA/GCPII跨膜蛋白的结构[2]

　　信号通路机制

　　PSMA通过酶活性依赖与蛋白相互作用依赖两条并行通路，驱动前列腺癌细胞增殖、存活、侵袭与耐药。核心是PI3K-AKT-mTOR与MAPK-ERK的通路切换与激活，其异常激活与前列腺癌进展及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生密切相关[3]。

　　PSMA作为一种Ⅱ型整合膜糖蛋白，常以非共价同源二聚体形式存在，二聚化是其发挥酶活性的前提条件。PSMA可通过与支架蛋白RACK1相互作用，调控前列腺癌细胞的信号通路选择，形成独特的“开关”机制 。当PSMA低表达时，细胞主要通过β1-integrin–IGF-1R–RACK1复合物优先激活MAPK/ERK通路，维持基础增殖[3]；当PSMA高表达时，PSMA与RACK1结合，阻断MAPK/ERK通路激活，转而高效激活PI3K-AKT通路[4]。这种通路切换可使肿瘤细胞更具侵袭性、耐药性及高危性。PI3K-AKT通路的持续激活可显著促进前列腺癌细胞增殖、抑制细胞凋亡，并诱导肿瘤血管生成，是CRPC中异常激活的核心通路之一，约70%~100%的晚期前列腺癌患者存在该通路的异常激活[5]。

　　MAPK-ERK信号通路图[3]

　　PI3K-AKT-mTOR信号通路图[5]

　　PSMA药物研发进展

　　截至2026年3月，全球靶向PSMA药物进展如表1所示，批准上市的单抗药物仅一款由Eusa Pharma研发的Capromab pendetide。2024年强生以20亿美元收购Ambrx，囊获一款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的ADC药物 ARX517，该药物获FDA授予快速通道资格，现处于临床一期阶段。目前已有17种药物处于临床二期，21种药物处于临床一期，另有40种药物处于临床前阶段，且目前国内尚无批准上市药物，表明PSMA靶点仍有较大市场。

　　目前基于 PSMA 的靶向治疗策略主要包括：放射配体疗法、抗体药物偶联物（ADC）、CART 细胞疗法以及双特异性 T 细胞重定向疗法。 Luvipivotide tetraxetan（商品名：派威妥 /Pluvicto）是诺华研发的PSMA 靶向放射配体疗法（RLT），该药于2022年3月获批上市，成为首个获 FDA 批准用于前列腺癌的放射性治疗药物。现下多家公司正在进行临床试验，积极探索联合治疗方案，将PSMA靶向治疗与放疗、化疗及免疫疗法相结合，以优化治疗效果。

　　表1.靶向PSMA药物临床研究进展（数据来源药渡）

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　　部分数据展示

　　Human PSMA (N-6His)经ELISA活性验证

　　Immobilized Human PSMA (N-6His) (Cat. No.:CA97) at 2 μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human PSMA mAb ( Cat. No.:NC081). The ED50 of Anti-Human PSMA mAb (Cat. No.:NC081) is 5.11 ng/ml.

　　Cynomolgus PSMA (N-Fc)经BLI活性验证

　　Loaded Anti-Human PSMA Antibody (Cat. No.:NC081) on SA Biosensor, can bind Recombinant Cynomolgus PSMA(Cat. No.:C51F) with an affinity constant of 61.0 nM as determined in BLI assay.

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