IL-33：2型炎症下一代新兴靶点

　　白细胞介素-33（interleukin-33, IL-33）为 IL-1 超家族多功能细胞因子，兼具核蛋白与细胞因子双重活性，参与调控多种炎症与免疫相关病理生理过程。IL-33既是上皮/内皮/成纤维细胞等屏障组织中的结构性核蛋白，也是介导组织损伤向 2 型免疫应答转化的关键上游因子。2型炎症包括：特应性皮炎（AD）、过敏性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等。目前，IL-33 已成为2型炎症反应及肿瘤免疫领域的重要药物靶点[1]。

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　　蛋白结构

　　白细胞介素-33（Interleukin-33, IL-33）基因位于人11号染色体，全长分为 3个核心结构域，兼具核蛋白与分泌型细胞因子双重功能：N端核结构域为1–65 aa，含染色质结合基序40–58 aa并负责核定位；中间剪切域为66–111 aa，含成熟体剪切位点（95/99/109 aa）；C端细胞因子域为112–270 aa，呈β-trefoil折叠，介导与ST2结合及下游信号转导[2]。

　　图1. IL-33蛋白一级结构[2]

　　图2. IL-33蛋白三维结构[2]

　　作用机制

　　IL-33的功能激活依赖特异性受体复合物，由跨膜功能受体ST2L与共受体IL-1RAcP组成，二者结合形成三元复合物后，通过胞内TIR结构域招募接头蛋白MyD88，依次激活IRAK4、IRAK1/2激酶及TRAF6泛素连接酶，最终并行活化NF-κB与MAPK两大核心下游通路，驱动炎症与免疫相关基因转录[3]。

　　两大核心下游促炎分支通路如下：一方面NF-κB通路中，TRAF6激活TAK1，介导IκB磷酸化降解，促使p65/p50核转录因子入核，启动IL-5、IL-13、TNF-α等经典促炎基因的转录表达；另一方面MAPK通路中，TRAF6通过TAK1介导ERK1/2、p38、JNK激酶磷酸化活化，进一步激活AP-1（c-Fos/c-Jun）转录复合物，与NF-κB通路协同放大炎症应答，高效启动机体炎症免疫反应[4]。

　　在IL-33的信号网络中，除经典的ST2/IL-1RAcP通路外，还存在一条由氧化修饰触发的非经典（旁路）信号轴——RAGE/EGFR通路。它与ST2通路并列，共同构成IL-33独特的“双通路、氧化开关”机制。仅抑制ST2通路可能不足以覆盖IL-33的全部致病活性，旁路信号的识别与阻断，正成为新一代IL-33靶向策略的重要差异化方向[5，6]。

　　图3. IL-33信号通路图[3]

　　图4. IL-33双通路对比图[6]

　　药物研发进展

　　截至2026年5月，全球靶向IL-33药物进展如下表，目前并无药物批准上市。但各大药企均布局了相关管线。当前COPD（慢性阻塞性肺疾病）赛道领导者—阿斯利康的IL-33靶点药物托雷奇单（Tozorakimab）（同时抑制ST2与 RAGE/EGFR通路）已进入临床三期阶段。赛诺菲+再生元的依特吉单抗（Itepekimab）、罗氏的艾特利单抗（Astegolimab）也紧跟其后，均进入临床三期阶段。IL-33药物研发已从概念验证（2012–2021）进入III期分化阶段。Tozorakimab在COPD三项III期连续阳性，是目前最接近商业化的IL-33靶向药。若Tozorakimab全球上市，将重塑COPD生物制剂以往IL-5/IL-4Rα为主的格局。

　　表1.靶向IL-33抗体药物研发进展（来源于：药渡）

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