阿尔茨海默病：降低“另一个”关键蛋白，能否延缓认知下降？

　　编者按：提到阿尔茨海默病大脑中的异常蛋白，很多人首先想到的是β淀粉样蛋白（Aβ）。事实上，Aβ沉积形成的斑块与异常Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结，是阿尔茨海默病大脑中两类经典的病理特征。

　　长期以来，靶向Aβ一直是阿尔茨海默病新药研发的重要方向。近年来，多款Aβ靶向疗法相继获批，并在临床研究中显示出延缓部分早期阿尔茨海默病患者认知和功能下降的疗效。相比之下，针对另一个关键病理蛋白——Tau的新药开发，却长期未能取得类似的临床突破。

　　当地时间7月14日，在2026年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，渤健（Biogen）与Ionis Pharmaceuticals带来了一个值得关注的新信号。Tau靶向反义寡核苷酸（ASO）diranersen的2期CELIA研究数据显示，这款疗法不仅显著降低脑脊液中的Tau蛋白水平及脑内Tau病理负荷，多项认知和临床指标也观察到积极信号。基于现有数据，渤健计划推进diranersen进入3期临床开发。

　　降低Tau能否延缓认知下降？这项研究为探索多年的Tau靶向药物开发带来新的希望，也让人们再次思考：在Aβ之外，阿尔茨海默病新药研发还能从哪里寻找突破？

　　Aβ之外，为什么研究者一直关注Tau？

　　Tau原本并不是大脑中的“坏蛋”。

　　在健康神经元中，Tau蛋白与微管结合，帮助维持微管稳定。微管就像神经元内部的“运输轨道”：细胞维持正常功能所需的物质，需要沿着这些轨道在神经元内运输。

　　然而，在阿尔茨海默病大脑中，Tau蛋白会发生异常变化。它从微管上脱离，相互聚集，最终形成神经原纤维缠结。随着正常微管结构受到破坏，神经元内部运输和通信逐渐失常，神经元之间的连接逐渐丢失，神经元最终走向死亡。

　　图片来源：123RF

　　更值得关注的是，Tau病理与阿尔茨海默病患者的认知变化密切相关。

　　随着Tau正电子发射断层扫描（PET）等技术的发展，研究者已经能够在活体大脑中观察Tau病理的分布。多项研究发现，Tau病理负荷及其在不同脑区的分布与后续认知下降存在密切关联。

　　然而Tau也是一个极具挑战性的靶点。

　　Tau主要存在于细胞内，拥有不同亚型，并可能经历异常修饰、错误折叠、聚集和病理扩散等多个过程。问题随之而来：究竟应该靶向哪一种Tau？在疾病发展的哪个阶段干预？应该阻止Tau聚集，还是阻断病理性Tau在神经元之间传播？

　　过去多年，研究者尝试了多条路径。一些在研疗法希望利用抗体捕获细胞外Tau，阻断病理性Tau在神经元之间传播；另一些策略则瞄准Tau聚集或异常修饰。然而，多项进入临床阶段的Tau靶向疗法并未获得预期的临床结果。

　　渤健与Ionis此次采用了另一种解题思路。

　　与其主要瞄准已经产生的部分Tau蛋白，不如将干预节点进一步前移——直接减少Tau蛋白的产生。

　　Diranersen是一款ASO药物，通过靶向编码Tau蛋白的MAPT mRNA，减少Tau蛋白产生。这一机制旨在降低所有Tau亚型，并同时影响细胞内和细胞外Tau蛋白水平。

　　而名为CELIA的临床试验开始为这一策略带来新的线索。

　　Tau下降50%～65%，研究者还看到了什么？

　　50%～65%。

　　这是CELIA研究中接受diranersen治疗的患者在18个月时，脑脊液总Tau水平相较基线的平均降幅。

　　而且，这种下降并不只出现在某一个剂量组。

　　渤健公布的数据显示，CELIA研究所有diranersen剂量组均观察到脑脊液总Tau平均下降50%～65%。此外，在纳入131例患者的Tau PET成像亚组中，在所有研究剂量和所有接受评估的脑区中，均观察到Tau病理负荷较基线下降。

　　▲Diranersen导致脑脊液和大脑中的Tau水平下降（图片来源：参考资料[2]）

　　渤健的新闻稿指出，diranersen是首款在一项随机对照2期临床试验的所有研究剂量下，同时显示脑脊液总Tau和PET评估脑内Tau病理下降的Tau靶向疗法。

　　但降低Tau水平，并不是这项研究真正想回答的终极问题。

　　患者的认知下降减缓了吗？

　　CELIA是一项全球性2期随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，共纳入416例早期阿尔茨海默病患者，包括阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者。所有入组患者此前均未接受过抗Aβ治疗。

　　研究评估了三种鞘内给药方案：60 mg每6个月一次、115 mg每6个月一次，以及115 mg每3个月一次，安慰剂对照期为18个月。

　　结果显示，60 mg每6个月一次给药组在18个月时观察到令人鼓舞的临床应答：

　　与安慰剂相比，该组患者在临床痴呆评定量表箱总分（CDR-SB）上的临床下降减缓26%。

　　在阿尔茨海默病评定量表认知分量表13项（ADAS-Cog13）评价中，认知下降减缓42%。

　　在简易精神状态检查（MMSE）评价中，认知下降减缓50%。

　　▲Diranersen的60 mg每6个月一次给药组在多个认知和功能终点中获得改善（图片来源：参考资料[1]）

　　与此同时，改良综合阿尔茨海默病评定量表（modified iADRS）和阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）评价显示，临床下降分别减缓30%和23%。上述终点中，多数与安慰剂的差异达到名义统计学显著性。其他两个研究剂量组也在多项预设临床评价指标上观察到疾病进展减缓信号。

　　然而，这项2期研究也留下需要后续研究回答的问题。

　　CELIA研究的主要终点是评估18个月时CDR-SB变化的剂量反应关系，即更高剂量的diranersen是否能够带来更大的临床获益。研究没有观察到预设的剂量反应关系，因此未达到主要终点。在评估日常功能的ADCS-ADL-MCI指标上，各剂量组在18个月时也未显示出与安慰剂的差异。

　　与此同时，CDR-SB结果在所有研究剂量下均显示出有利于diranersen的趋势，多项预设临床终点观察到积极信号。基于1b期和2期积累的数据，渤健计划推进diranersen进入3期临床开发。

　　未来的3期研究能否进一步验证目前观察到的临床信号，仍有待后续研究回答。

　　从一种病理到多条路径，阿尔茨海默病研发正在改变

　　近年来的临床进展已经证明，靶向Aβ可以减缓部分早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降。Tau研究带来的新信号，则进一步提示：面对一种病理机制高度复杂的神经退行性疾病，研究者正在寻找更多改变疾病进程的切入点。

　　未来的问题可能不再是“Aβ还是Tau”这样的单选题。

　　Aβ和Tau病理、神经炎症、突触功能障碍及神经退行性改变等多种机制和过程，在疾病不同阶段可能共同构成复杂的病理网络。理解不同机制之间的关系，以及在什么时间、以什么方式进行干预，正在成为阿尔茨海默病新药研发的重要方向。

　　与此同时，药物形式也在不断拓展。

　　以单克隆抗体为代表的Aβ靶向疗法已推动疾病修饰治疗取得突破。Diranersen则代表另一种思路：利用ASO直接靶向MAPT mRNA，将干预节点推进至蛋白产生环节。从已经形成的病理蛋白到调控编码蛋白的mRNA，新药研发正在不断重新定义“在哪里干预”。

　　而新的靶点和新的药物形式，也让中枢神经系统（CNS）药物研发需要回答更多问题。

　　药物能否到达CNS内的作用部位？进入CNS后如何分布？是否真正作用于预期靶点？疾病相关生物标志物是否随之改变？这些改变最终能否转化为认知、行为和神经功能获益？

　　对于CNS药物研发而言，一个漂亮的数据点可能令人振奋；但真正推动候选药物不断向前的，往往是一条能够将药物暴露、靶点作用、病理改变与功能获益连接起来的转化证据链。

　　一体化平台助力CNS药物开发

　　在CNS疾病药物研发中，复杂的病理机制与血脑屏障等生物学挑战，使得临床前阶段对模型预测性与转化能力提出更高要求。药明康德（603259）生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖药效评估、安全性评价与转化研究的一体化CNS药物发现支持体系，可为全球合作伙伴提供从早期机制验证到候选分子推进的系统性解决方案。平台依托完善的体内药理学能力，建立了涵盖神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS）、精神疾病、癫痫、多发性硬化及脑卒中等在内的多维动物模型体系，并结合学习记忆、社会行为、成瘾行为及疼痛相关功能学评价，实现对认知与神经功能的综合分析。与此同时，WuXi Biology通过脑电图监测、受体占有率分析、生物标志物检测及PK/PD关联研究，对疗效、安全性及靶点作用进行多终点整合评估，支持小分子、生物大分子及新型疗法的开发。依托AAALAC认证动物设施与标准化实验体系，平台能够将疾病模型数据与转化科学紧密结合，提高临床预测性与研发效率，帮助合作伙伴降低CNS项目早期风险，加速创新疗法迈向临床阶段。

　　对于diranersen所代表的鞘内给药ASO，研发人员还需要回答另一组更加具体的问题。

　　药物进入脑脊液之后，去了哪里？在不同脑区和脊髓中如何分布？暴露能够维持多久？不同化学修饰的ASO，又该如何实现准确、灵敏的定量分析？

　　鞘内给药的ASO正成为突破血脑屏障限制的重要治疗策略。然而，此类项目在研发过程中往往面临脑脊液与脑组织样本基质复杂、给药剂量低、分布研究要求高，以及生物分析方法开发难度大等挑战。依托在寡核苷酸生物分析领域积累的经验，药明康德药物代谢与动力学部（WuXi AppTec DMPK）已建立覆盖ASO鞘内给药的综合分析能力，可提供从方法开发、方法验证到临床前样本检测与药代动力学解析的一体化支持。平台能够针对脑脊液、血浆、脊髓及脑组织等多类型样本，开展高灵敏度、强选择性的定量分析，并结合杂交法、LC-MS/MS等多种技术路线，为不同化学修饰类型的ASO分子提供定制化解决方案。同时，平台还可支持生物分布、暴露-效应关系、安全性评价及跨物种转化研究，帮助客户更全面理解候选药物在中枢神经系统内的递送与作用特征。凭借综合技术平台与项目执行经验，药明康德DMPK持续助力全球合作伙伴加速推进面向神经退行性疾病、罕见神经系统疾病及其他CNS适应症的创新寡核苷酸疗法开发。依托一体化赋能平台，药明康德可围绕CNS创新疗法的机制验证、药效评价、生物分析和转化研究提供系统性支持，帮助全球合作伙伴更早识别研发风险，更全面地理解候选药物的作用特征，为候选分子推进和后续临床开发提供数据支持。

　　从Aβ到Tau，阿尔茨海默病研究正在不断拓展人们对这种复杂疾病的理解。CELIA研究能否在后续3期开发中进一步验证目前观察到的临床信号，仍有待未来研究回答。但每一次新的机制验证，都可能让研究者距离真正理解阿尔茨海默病更近一步。找到针对“另一个”关键蛋白的有效干预方式或许只是起点；看清从靶点到患者获益之间的每一步，才能让更多科学发现有机会走向临床。