政策赋能循证体系构建，真实世界高级别证据夯实斯鲁利单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌临床地位

　　真实世界研究（RWS）作为随机对照试验（RCT）证据的重要补充，在药品全生命周期管理中的价值日益受到重视。近年来，国家药品监督管理局、药品审评中心（CDE）出台《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》系列规范，搭建完整真实世界研究技术监管体系；国家医保局、卫健委同步明确，创新药真实世界研究数据可直接联动医保准入、续约及支付范围调整，政策红利持续推动国内肿瘤领域高质量 RWS 蓬勃开展。

　　近日，由湖南省肿瘤医院邬麟教授、中南大学湘雅医院胡成平教授牵头的全国多中心真实世界 ASTRUM-005R 研究，共纳入 635 例广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，相关成果已发表于国际期刊《BMC Medicine》（IF=8.7）[1]。该研究证实斯鲁利单抗联合化疗一线方案在真实临床场景中可带来稳定生存获益。同时，多项针对高龄、脑转移、肝转移等特殊人群的RWS相继发表，层层完善斯鲁利单抗从全人群到各类特殊人群的完整真实世界循证证据体系。

　　ASTRUM-005R研究正式发表于BMC Medicine

　　本期，《中国医学论坛报》特邀中南大学湘雅医院胡成平教授，围绕RWS政策背景与循证价值，基于ASTRUM-005R核心数据，系统解读斯鲁利单抗联合化疗在ES-SCLC中的真实世界获益及特殊人群临床管理策略，以期为临床实践提供参考与启迪。

　　专家简历

　　胡成平 教授

　　中南大学湘雅医院首席专家

　　一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师

　　中南大学湘雅医院呼吸内科教授

　　中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任

　　湖南省呼吸疾病质量控制中心主任

　　国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家

　　国家自然基金、国家科技进步奖评审专家

　　中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

　　中华医学会呼吸病学分会常委（7-11届）

　　中国医师协会呼吸医师分会常委（1-5届）

　　曾任湖南省医学会呼吸病学分会主委

　　曾任湖南省医师协会呼吸医师分会主委

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　　政策驱动：国内真实世界研究迈入规范化、高质量发展新阶段

　　RCT通过严格的标准化设计最大程度控制偏倚，是评价药物疗效的最高等级证据。然而，RCT严格的入排标准使其研究人群与真实临床实践中的患者存在客观差距——高龄、ECOG PS≥2、合并多种基础疾病或特殊转移部位的患者常被排除在外。因此，通过高质量的RWS补充RCT证据，弥合“理想”与“现实”之间的证据鸿沟，已成为临床研究和监管决策的重要方向。

　　近年来，国家药品监督管理局及药品审评中心（CDE）已构建起以真实世界证据、真实世界数据、研究设计及监管沟通为核心的RWS技术指导体系，并持续推进相关指导原则的更新与完善，应用场景已从药物研发延伸至医保决策领域。国家医保局与卫健委亦明确鼓励将创新药真实世界研究结果与药品目录准入、续约及支付范围调整相关联。上述政策导向标志着RWS正从学术探讨走向监管决策与临床实践的核心场域。

　　在国家级培训平台建设方面，中南大学湘雅医院作为我国最早开展临床药理和GCP培训的机构之一，拥有“临床药理国家培训中心”和“药品临床研究国家培训中心”，是国内最早确认的国家级临床药理学培训中心之一。这些平台的建立为国内临床研究人才的规范化培养和RWS方法学的推广提供了重要的学术支撑。

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　　ASTRUM-005R 全国多中心真实世界研究：大样本确证斯鲁利单抗一线 ES-SCLC 稳健生存获益

　　ES-SCLC在传统化疗时代患者中位总生存期（OS）难以突破1年。我国自主研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗在全球多中心Ⅲ期ASTRUM-005研究取得突破性的生存获益，4年OS率可达21.9%，确立了其在ES-SCLC一线治疗中的标准地位[2]。为系统评估斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC在真实世界中更广泛人群中的疗效和安全性，补充 Ⅲ 期 RCT 的临床循证缺口，ASTRUM-005R研究应运而生。

　　该研究纳入中国14家中心，635例接受一线斯鲁利单抗联合化疗治疗的ES-SCLC患者，中位年龄63岁，11.8%的患者体能状态较差（ECOG PS≥2），肝转移和脑转移患者分别占34.65%和22.99%，基线情况较ASTRUM-005研究更为复杂。研究结果显示，患者中位rwPFS达8.2个月（95%CI：7.4-9.2），1年rwPFS率为31.5%；中位OS达17.2个月（95%CI：15.4-19.8），2年OS率为39.2%（图1、2）。其中，老年及体能状态较差人群具有与总人群一致的疗效获益。在630例可评估疗效的患者中，ORR为69.0%（95%CI：65.3-72.6）。安全性方面，AE总体发生率为36.7%，≥3级AE为12.8%，未观察到新的安全性信号。

　　图1. ASTRUM-005R总人群PFS曲线

　　图2. ASTRUM-005R总人群OS曲线

　　ASTRUM-005R研究在更广泛、更复杂的真实世界人群中，验证了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的稳健生存获益，中位OS达17.2个月（数值上与RCT证据一致且呈现出进一步延长的趋势），为临床决策提供了来自真实世界的高级别循证支持。

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　　细分难治亚组专项真实世界证据：搭建覆盖脑转移、肝转移、高龄人群的完整循证链条

　　除总体人群的真实世界证据外，斯鲁利单抗在脑转移、肝转移以及高龄等特殊人群中的系列RWS数据，证实斯鲁利单抗联合化疗在上述“难治”人群中同样展现出一致的获益趋势，为真实世界临床实践中复杂病例的治疗决策提供了切实的循证依据。

　　脑转移患者：颅内与全身双重获益

　　江冠铭教授团队开展的多中心前瞻性队列研究[3]，聚焦SCLC脑转移患者，共纳入62例患者（斯鲁利单抗联合化疗组42例，单纯化疗组20例）。结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组中位颅内无进展生存期（iPFS）达8.93个月，较单纯化疗组显著延长，颅内进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，P=0.004）；中位OS达28.77个月，超化疗组2倍，死亡风险降低79%（HR=0.21，P<0.001）。安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗组任意级别TEAE发生率为64.29%，3-4级TEAE为23.81%，未观察到新的安全性信号。

　　肝转移患者：原发灶和肝转移灶可观抗肿瘤潜力

　　ASTRUM-005R研究亚组分析显示，在220例基线肝转移患者中，中位rwPFS为6.4个月，中位OS可达13.77个月。另外，苏文忠教授团队开展的聚焦ES-SCLC肝转移患者（n=30，90% ECOG PS评分为1分，76.7%肝转移灶>3个）[4]的回顾性队列研究结果显示斯鲁利单抗联合化疗ORR为63.3%，DCR为83.3%，中位PFS为5.9个月，中位OS为9.1个月；分别评估原发灶与肝转移灶缓解深度，两者缓解深度≥30%的患者中位OS均达16.2个月（原发灶：HR=0.31；肝转移灶：HR=0.21），提示缓解深度或为预测长期生存的重要指标。

　　高龄患者：疗效获益突破年龄壁垒

　　ASTRUM-005R研究亚组分析结果提示，≥65岁患者OS获益与总体人群一致。王佳蕾教授、史美祺教授团队开展的多中心RWS研究，纳入43例70岁及以上高龄ES-SCLC患者[5]，中位年龄73岁，93%的患者ECOG PS评分为0-1分，74.4%为IV期。结果显示，中位PFS为7.0个月（95%CI：6.1-12.5），6个月PFS率为69.4%，1年PFS率为30.9%。ORR达65.12%，DCR高达97.67%；6个月OS率为94.7%，1年OS率为65.8%。安全性方面，任何级别AE发生率为44.19%，≥3级AE仅占11.63%，未报告AE相关死亡，整体耐受性良好。

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　　结语

　　ASTRUM-005R研究以及多项聚焦高龄、脑转移、肝转移等特殊人群的RWS成果相继发表，证实了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC在更广泛、更复杂人群中的稳健生存获益，共同构建起从总体人群到特殊人群的真实世界证据链条。

　　在国家政策持续引导和RWS方法学体系日益成熟的背景下，这一系列研究成果不仅为ES-SCLC一线免疫联合化疗提供了高级别的真实世界循证支持，也为临床医生在复杂多样的实践场景中制定治疗决策提供了切实的参考依据。随着斯鲁利单抗联合化疗一线方案在真实世界临床中不断普及，该治疗策略能够为各类 ES-SCLC 人群提供明确的长期生存获益。