PROTEUS研究引领高危前列腺癌围手术期治疗新航向

　　2026年ASCO年会上，PROTEUS研究以最新突破摘要（摘要号：LBA1）的形式震撼亮相，并同步发表于《新英格兰医学杂志》，一举打破了沉寂十余年的困局，成为全球首个高危局限/局部晚期前列腺癌围手术期治疗获得成功的Ⅲ期临床试验。在前列腺癌临床研究的历史叙事中，阿帕他胺始终扮演着破局者的角色。从nmCRPC领域的SPARTAN研究，到mHSPC领域的TITAN研究，再到如今高危局限性前列腺癌围手术期领域的PROTEUS研究，阿帕他胺的每一次登场，都推动着治疗边界的拓展。值此里程碑式研究发布之际，中国医学论坛报特邀南京鼓楼医院郭宏骞教授、中国人民解放军总医院王保军教授、北京大学第一医院谌诚教授，分别从围手术期治疗对手术质量和功能恢复的影响、强化治疗的安全性管理及肿瘤学长期获益，以及围手术期治疗理念变革等维度，深度解读PROTEUS研究的核心数据和临床启示，以期为我国高危局限性前列腺癌的围手术期规范化诊疗提供前瞻性参考和实践指引。

　　打消医患顾虑

　　PROTEUS研究为刀药联合正名

　　热点聚焦1：PROTEUS研究证实，手术相关不良事件（尿失禁、勃起功能障碍）两组无差异，这一发现对外科医生有何启示？

　　热点聚焦2：基于PROTEUS研究结果，在适用人群筛选（如淋巴结阳性、Gleason评分≥8等）与治疗时机方面，您有哪些看法或建议？

　　PROTEUS研究的安全性数据中，有一组数字对外科医生而言意义非凡。阿帕他胺组和安慰剂组的尿失禁发生率分别为50.2%和50.9%，勃起功能障碍发生率分别为41.6%和41.4%，两组几乎完全持平。这意味着，经过6个月新辅助治疗后行根治手术的患者，术后尿控和性功能恢复情况与直接手术者几乎没有差异。过去，许多外科医生对术前用药持审慎甚至排斥态度，核心顾虑在于，药物是否会导致组织水肿、解剖层次模糊，是否会增加吻合口漏风险，是否会影响术后功能恢复。PROTEUS研究以2千多例的大样本数据逐一廓清了这些疑虑。新辅助治疗并未干扰精细的手术操作，反而通过肿瘤降期降级，将切缘阳性率从42.7%降至20.9%，使手术边界更加清晰，为神经血管束的保留创造了更优条件。尿控和性功能恢复指标两组无差异，恰恰证明了新辅助治疗的安全性。这一发现不仅是数据层面的确认，更从心理层面为外科医生和患者注入了信心。

　　PROTEUS研究的亚组分析为适用人群筛选提供了清晰的循证依据。入组患者中，95.8%为Gleason评分≥8，35.5%为T3-T4期，12.3%为淋巴结阳性，约40%基线PSA超过20 ng/mL。各关键亚组分析显示，阿帕他胺联合ADT的MFS和病理缓解获益高度一致。无论Gleason评分是8分还是9-10分，无论淋巴结阴性还是阳性，无论PSA高低，只要符合PROTEUS入组标准，均应积极考虑该方案。其中，cN1和Gleason 9-10分这类传统预后较差的患者，反而最需要围手术期强化治疗，亚组分析也证实了他们的显著获益。对于≥75岁的高龄患者，研究纳入比例约10%，安全性数据显示该群体总死亡率略高（15.2% vs 8.0%），因此需要个体化决策，严格评估基础疾病和手术耐受性，但不应自动排除在外。治疗时机方面，PROTEUS采用的“6+6”全程管理模式提供了明确的时间框架参考：确诊后尽快启动新辅助治疗，术前6个月是黄金准备期；严格停药2周后手术；术后4周准时启动辅助治疗，完成剩余的6个月疗程。需要强调的是，辅助治疗的价值不容忽视。PROTEUS研究中，至首次后续治疗时间从41.5个月推迟至74.2个月、EFS从38.4个月延长至57.1个月，这些长期获益是术前新辅助和术后辅助共同作用的结果，缺少任何一环都可能削弱最终疗效。

　　作为前列腺癌诊疗的特色中心，南京鼓楼医院接诊了大量前列腺癌患者，临床实践中积累了丰富的ADT联合新型内分泌药物新辅助治疗经验。科室开展的小样本临床研究同样证实，3个月或6个月的新辅助治疗在肿瘤降期降级、手术难度控制和切缘管理方面均取得良好结果，相关成果已发表于《亚洲男科学》杂志。这些单中心数据和PROTEUS研究形成了相互印证，为临床实践提供了来自中国人群的真实世界参考，有望让更多患者从治疗中获得最大化的长期获益。

　　安全为基，生存为峰

　　围手术期强化治疗决策

　　热点聚焦1：PROTEUS研究中，血栓事件和心脏事件在两组间无显著差异，这对心血管风险较高的前列腺癌患者有何意义？

　　热点聚焦2：PROTEUS研究证实了围手术期强化治疗的价值。在临床实践中，您如何权衡这种强化治疗方案所带来的长期生存获益与安全性风险？有哪些关键的评估节点与管理经验可以分享？

　　  PROTEUS研究中，阿帕他胺联合ADT组的血栓事件发生率为2.0%，安慰剂+ADT组为3.4%；两组的心脏事件发生率分别为6.8%和5.9%，表明围手术期强化治疗并未增加患者血栓和心血管风险。众所周知，前列腺癌以老年患者居多，他们常合并心脑血管基础疾病，PROTEUS的安全性结果无疑为临床实践提供了重要保障，为外科医生敢用药、用对的药提供了坚实的循证底气。

　　在保障安全性的前提下，肿瘤学的长期获益则是另一个决定性维度。对此，PROTEUS研究交出了一份令人信服的答卷，阿帕他胺组的pCR/MRD率是对照组的近10倍，远处转移或死亡风险降低20%，5年MFS率达78.2%，EFS延长19个月，中位无后续治疗生存长达6年多。这些成果填补了术前新辅助治疗领域长期以来缺乏高级别证据的空白。值得强调的是，围手术期的精细化管理是方案成功落地的关键。临床实践中需要把握四个核心节点：术前精准筛选适合用药的患者；新辅助治疗期间密切监测，根据PSA下降速度和深度动态评估，结合影像学评估主动管理并发症；术前停药两周；根据患者TNM分期及手术结果选择合适时机重启辅助治疗，并进行长期随访。

　　PROTEUS研究还有一个值得期待的子研究设计，即除了阿帕他胺+ADT与安慰剂+ADT的随机对照外，还设有一个单纯手术观察队列。这一子研究有望为个体化治疗提供关键的证据链，帮助临床精准识别需要围手术期强化治疗和可以豁免治疗的人群，避免过度治疗或治疗不足。这不仅是PROTEUS研究本身的成功，更是精准医学理念在前列腺癌围手术期领域的一次重要实践。

　　化被动为主动

　　PROTEUS开辟围手术期治疗新路径

　　热点聚焦1：您如何看待目前中国高危局限性前列腺癌患者新辅助和辅助治疗的诊疗现状？对于中国患者而言，围手术期治疗的意义是什么？

　　热点聚焦2：在您的临床实践中，如何评估新辅助治疗和辅助治疗的效果？有哪些评估维度或工具？

　　热点聚焦3：PROTEUS研究显示，首次后续治疗时间从41.5个月推迟到74.2个月，推迟近3年，这对患者生活质量有何意义？

　　热点聚焦4：PROTEUS研究显示，远处转移时间HR=0.68，风险降低32%，这一数据体现了阿帕他胺怎样的核心价值？

　　与欧美国家相比，中国前列腺癌患者就诊时机整体偏晚，高危患者占比超过50%。许多患者初诊时已处于高危或局部晚期阶段，单纯依靠手术治疗往往难以达到理想的肿瘤学结局。长期以来，围手术期治疗的治疗目标、疗程时长及方案选择等方面长期缺乏统一规范，临床实践中普遍采取先手术、再等待的模式，术后被动监测PSA变化或影像学进展，直至出现复发或转移信号后再启动挽救性治疗。PROTEUS研究的突破性成果从根本上改变了这一被动局面，为主动实施围手术期强化治疗提供了高级别的循证依据。研究证实，通过术前新辅助治疗实现肿瘤降期，可使原本不具备手术条件的患者重获根治性手术机会；同时有效缩小肿瘤体积，让手术边界更清晰，显著提高根治性切除率；术后的辅助治疗则进一步巩固疗效，推迟复发进程，最大限度延长患者的无治疗生存期，赢得更高质量的长期生存获益。

　　围手术期治疗的有效落地，有赖于多学科协作机制和标准化评估体系的建立。高危局限性/局部晚期前列腺癌已不再是单一外科手术所能应对的疾病，从初诊之初即应将患者纳入MDT管理框架，整合肿瘤内科、影像科、病理科等多学科资源，制定贯穿始终的个体化全程管理方案。精准分期层面，治疗前需综合运用多参数MRI、PSMA PET等先进影像手段，结合Gleason评分、PSA水平及穿刺阳性针数和分布等指标，对患者进行精细分层；新辅助治疗期间，需动态监测PSA下降的速度和深度，并通过影像学检查重新评估肿瘤体积、侵犯范围及活性变化，及时判断降期效果；术后病理评估层面，pCR/MRD已成为评价新辅助疗效的公认可靠指标，而残留肿瘤负荷（RCB）则提供了更为精细的量化尺度，能够全面反映肿瘤的残余程度，为后续辅助治疗决策提供精准、可量化的依据；中长期疗效评估方面，EFS和MFS是衡量围手术期治疗远期价值的重要终点，代表着患者能否真正实现“长期不复发”。

　　此外，PROTEUS研究还报告了两个极具临床温度的重要数据。至首次后续治疗时间从41.5个月延长至74.2个月，推迟近3年，意味着患者获得了宝贵的“治疗假期”，在此期间免于承受放疗、化疗或后续药物治疗带来的毒副作用，就医频率明显减少，家庭照护负担随之减轻，患者生活得以回归相对正常的状态。远处转移风险降低32%的降幅，在HR LPC/LAPC治疗领域堪称重大突破。因为一旦疾病进入远处转移阶段，治疗选择将大幅受限，预后显著恶化，生活质量亦呈断崖式下降。因此，在围手术期通过有效干预减少或推迟转移的发生，价值远优于转移发生后再进行全方位补救性治疗。PROTEUS研究已为我们指明了HR LPC/LAPC从被动等待转向主动出击的变革方向，开启了围手术期精准管理的新时代。

　　研究介绍

　　研究概述

　　PROTEUS研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，并前瞻性融入PSMA PET/CT评估。共纳入2109例新诊断的高危局限性或局部晚期前列腺癌（HR LPC/LAPC）患者，按1∶1随机分配至阿帕他胺（APA）+ADT组（1057例）和安慰剂（PBO）+ADT组（1052例），所有患者均接受“术前6个月（新辅助）+术后6个月（辅助）”的围手术期治疗方案，旨在评估与PBO+ADT相比，APA+ADT是否可以提高病理学完全缓解（pCR）并改善无转移生存期（MFS）。

　　研究结果

　　截至2026年2月2日，中位随访时间为61.7个月，APA+ADT组和PBO+ADT组分别有899例（85.1%）和922例（87.6%）患者仍在试验中。与PBO+ADT组相比，APA+ADT组显著提升病理完全缓解（pCR）或微小残留病灶（MRD）率（8.9% VS1.0%，OR=10.17，P<0.0001），实现近10倍深度病理缓解。

　　与PBO+ADT组相比，APA+ADT组显著延长MFS（5年MFS率78.2% vs 73.5%, HR=0.80, P= 0.02）,将高危患者远处转移或死亡风险显著降低20%。

　　与PBO+ADT组相比，三个次要终点均达到显著性差异：

　　无事件生存（EFS）：中位EFS为57.1个月vs 38.4个月 (HR=0.71, P<0.0001)，延长19个月，显著延缓疾病复发过程，肿瘤相关事件或死亡概率减少29%。

　　至首次后续治疗时间（TTST1）：中位74.2个月vs 41.5个月，较PBO+ADT组患者获得额外近3年无治疗间期，大幅推迟了挽救性治疗的启动时间（HR=0.65，P<0.0001）。1年围手术期治疗，换来6年多无后续治疗生存。

　　远处转移风险（TTDM）：降低32%远处转移风险（HR=0.68，P=0.0002），83%的患者5年内未发生远处转移。

　　研究结论

　　PROTEUS是首个围手术期强化治疗HR LPC/LAPC并公布结果的Ⅲ期临床研究。该研究首次将PSMA PET纳入MFS评估，有助于更早发现转移病灶。APA+ADT显著改善了HR LPC/LAPC患者RP治疗的肿瘤学结局，双主要终点与次要终点均显示APA+ADT具有更优的肿瘤学结局。这些结果支持APA+ADT联合RP作为HRLPC/LAPC患者的新标准治疗，提示阿帕他胺治疗获益已从晚期前列腺癌扩展至早期阶段。同时，也推动HRLPC/LAPC的治疗方案从单纯手术向系统+局部联合治疗模式转变，开启高危前列腺癌围手术期系统治疗的新时代，为未来围手术期个体化治疗策略奠定了坚实基础。